articles 03 - ТЕХНОЛОГИЯ ОБРАБОТКИ ГОТОВЫХ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ КОНТЕЙНЕРОВ ДЛЯ НАПОЛНЯЮЩИХ ЛИНИЙ НЕБОЛЬШОЙ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ от генерального импортера в России

ТЕХНОЛОГИЯ ОБРАБОТКИ ГОТОВЫХ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ КОНТЕЙНЕРОВ ДЛЯ НАПОЛНЯЮЩИХ ЛИНИЙ НЕБОЛЬШОЙ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ

Почему в аббревиатуре cGMP присутствует маленькая буква «с», которая означает “current”, т.е. текущие или действующие на данный момент правила надлежащей производственной практики?

Действующие технологии всегда стремятся к улучше­нию: новые методики постоянно развиваются с целью улучшения качества, надёжности и безопасности, а так­же снижения риска в фармацевтическом производстве.

Несколько лет назад компания “Getinge La Calhene” (через своё дочернее предприятие “Linac Technologies”) представила новую систему SterStar, которая использует направленный пучок электронных лучей для биологической очистки внешних поверхно­стей RTU-контейнеров (RTU – Ready То Use – готовые к использованию), содержащих готовые к наполнению/ использованию одноразовые шприцы при прохожде­нии изолирующего барьера линии наполнения.

В своё время это было революционным реше­нием, позволяющим использовать высокопроизво­дительные производственные мощности, работающие со скоростью 6 контейнеров/мин или 600 шприцев/ мин. Контейнеры проходили через сплошную радиа­ционную «завесу», последовательно двигаясь на линию наполнения, при этом обработке подвергались все наружные поверхности контейнеров вне зависимости от их формы, обеспечивая 6-ти кратное снижение спорообразования. Обеззараживание достигалось без проникновения внутрь контейнера, не затрагивая пер­вый слой крышки контейнера, покрытой материалом Tyvec (мембранный нетканый материал, разрабо­танный компанией “Dupont”, обладающий высокой влаго- и паронепроницаемостью), тем самым удава­лось избежать негативного воздействия на содержи­мое контейнера, содержащее стеклянные детали.

Главной обнаруженной проблемой (и с точки зре­ния валидации) оказалось обеспечение такого же 6-ти кратного уменьшения спорообразования под краем крышки, там, где материал Туvес приклеивался к флан­цу контейнера. Когда крышка непосредственно перед наполнением удалялась, то фактический барьер, соз­данный из материала, немедленно исчезал и допускал возможность попадания загрязнения внутрь контей­нера, что и оказалось в центре внимания с точки зре­ния обеспечения стерильности.

Пучок электронных лучей оказался приемлемым ре­шением только для высокопроизводительных фармацевтических производств, и компания “Getinge” установила более 20 подобных систем с момента первого появления в 2002 году. Подобным эффектом воспользовались и представители других отраслей промышленности.

Система электронного пучка представляет собой комплексное оборудование. Как правило, используют­ся три ускорителя электронного пучка, чтобы создать треугольную завесу, через которую контейнеры по­ступают на ленту конвейера. Когда электронный пучок достигает металлических поверхностей, происходит образование рентгеновских лучей, поэтому вся систе­ма должна быть экранирована материалами, содержа­щими свинец, и конвейерная лента должна находиться в «лабиринте», с точки зрения безопасности персона­ла. Кроме того, во время проведения процесса проис­ходит ионизация определённого количества кислорода и превращение его в озон, который должен быть удалён из системы с помощью вентиляции. Кроме того, зона, в которой установлена система, должна обслуживать­ся как зона Класса «А» с точки зрения дезобработки.

Система достаточно громоздкая (габариты: 1м х 2м х Зм), тяжёлая (более 3-х тонн) и требует значительных капи­таловложений. Она занимает достаточно много места и требует подводки энергоносителей. Хотя система спроектирована на максимальную производитель­ность (6 контейнеров/мин), физические размеры, ин­женерные требования и капиталовложения не будут существенно отличаться для использования на линиях с меньшей производительностью: ускорители пучка электронных лучей (и всё сопутствующее инженерное обеспечение) разработаны с точки зрения поверхнос­тей контейнеров и их геометрии, а не скорости движе­ния конвейерной ленты. Подобные капиталовложения и энергозатраты вполне оправданы при высокой про­изводительности наполняющих линий (400-600 шпри­цев/мин). Однако трудно утверждать, что подобные затраты будут адекватны для линий с меньшей произ­водительностью (100-200 шприцев/мин или 1-2 кон­тейнера/мин).

Современные решения для наполняющих линий с невысокой производительностью (<4 контейнеров/мин)

Для биологической очистки контейнеров при их по­падании в изолированные линии наполнения можно использовать автоматизированные химические про­цессы. Пары перекиси водорода, обычно используе­мые в изоляторах для обеззараживания, тоже могут использоваться в закрытых камерах для обработки поверхностей контейнеров, однако выяснилось, что использование перекиси водорода неэффективно в критических местах примыкания материала Туvес. Более того, поскольку процесс химической обработки достаточно длительный, большие камеры требуют до­полнительного оборудования для увеличения скорости процесса. Перекись водорода является сильным окис­лителем, который, проникая через материал Туvес, может конденсироваться, оставляя следы на содержи­мом, находящимся внутри контейнеров.

В фармацев­тике окислители известны как вредные вещества, час­тично это касается и молекулярной биологии. Плазма газа с низкой температурой и давлением также может быть использована, но этот процесс не только весьма длительный, но и не обеспечивает 6-ти кратного снижения спорообразования, а достигает только 4-х кратного, что не всегда устраивает произ­водителей. Альтернативой автоматизированным процессам может быть комбинация ручной обработки и химиче­ского обеззараживания, которая проводится в сле­дующем порядке:

  • Ручное снятие наружной упаковки: ЯШ-контейнеры имеют двухслойную упаковку
  • Ручная дезобработка (влажная протирка) внешних поверхностей внутренней упаковки контейнера: поскольку все операции проводятся в чистой зоне Класса А, обработку следует проводить под однона­правленным потоком воздуха
  • Автоматическое снятие внутренней упаковки и ме­ханическая передача на линию наполнения (уча­стие оператора исключается).

При этом возникают следующие вопросы и риски:

  • Поставщики РЛИ-контейнеров гарантируют сте­рильность содержимого и внутренних поверхно­стей. Есть ли такая же гарантия (с валидационным подтверждением) того, что и наружные поверхно­сти так же стерильны?
  • Существует ли гарантия целостности? И на какой срок?
  • Насколько надёжный и воспроизводимый процесс ручной обработки (протирка спиртом) с точки зрения валидации?

Любой процесс, выполняемый вручную, нестаби­лен и заключает в себе больший потенциальный риск, чем автоматизированный. Следует иметь в виду, что, хотя при использовании такой комбинации первичные затраты и невелики, но текущие расходы (оплата работы персонала) и затраты на больший объём повтор­ной валидации и постоянный мониторинг могут быть существенными.

Будущее

Если мы в своей практике придерживаемся бук­вы «с», т.е. актуальных на данный момент правил GМР и хотим продемонстрировать решения по снижению потенциальных рисков для RTU-контейнеров, исполь­зуемых на высокопроизводительных линиях наполне­ния, то логично было бы стремиться применять те же критерии приемлемости для линий с меньшей произ­водительностью. Что является основной причиной на­личия большего риска при подобном использовании? Этот вполне уместный вопрос связан и с тем, что высокопроизводительные линии составляют лишь малую часть всех новых производств.

За последний год компания “Noxilizer” разработала решение для линий с небольшой производитель­ностью, позволяющее обеспечить 6-ти кратное снижение спорообразования на всех внешних поверх­ностях, включая критические места соприкосновения материала Tyvec с крышкой контейнера. Эта техноло­гия основывается на использовании двуокиси азо­та (N02) в качестве стерилизующего вещества. Его эффективность доказана: вещество используется для стерилизации медицинских изделий (FDA подтвердило подобное использование).

Будучи газом, который не конденсируется при испарении, N02 легко и равномерно рассеивается, а затем удаляется при проветривании. В некоторых публикациях представлен сравнительный анализ ис­пользования перекиси водорода и N02 с точки зре­ния биологического обеззараживания и, если сумми­ровать вышесказанное,  N02 обладает следующими преимуществами:

  • общее время процесса обеззараживания с исполь­зованием N0, на 50% меньше, чем при использова­нии перекиси водорода
  • 6-ти кратное снижение спорообразования (в ка­честве индикатора был использован G.stearothermophiles)
  • быстрое время проветривания (аэрации) со сни­жением концентрации до 1 ppm, а далее всего за несколько минут снижение концентрации до уровней ppb
  • возможность использования для чувствительных к окислению биопрепаратов
  • простое и безопасное производство N02 из воздуха с использованием электроэнергии, отсутствие опе­ратора при производстве, хранении и транспорти­ровке опасных веществ
  • N02 лучше проникает в различные полости поверхно­стей, с учётом их геометрии, чем перекись водорода
  • несложное отсоединение оборудования, предна­значенного для обеззараживания.

Чтобы продемонстрировать 6-ти кратное снижение спорообразования в местах соединения крышки кон­тейнера с покрывающим материалом Туvес (наихудший случай), напрямую обработали это место жидкой споровой суспензией, а затем высушили и с помощью биоиндикатора обозначили эти образцы как «В1», с концентрацией 106 спор/образец. После этого все образцы были подвергнуты процессу обеззаражива­ния с помощью N02 и проверены. Все образцы оказа­лись инактивированными.

Общее время процесса составило 15 минут:

  • 1 минута – общее увлажнение
  • 8 минут – дозирование
  • 6 минут – проветривание до концентрации 1 ррm.

Подобная процедура проводилась и с использова­нием стандартной перекиси водорода. Инактивации не произошло. Более того, даже если общее время дезобработки составляет 43 минуты, это вполне удов­летворяет требованиям процесса на линиях с неболь­шой производительностью, поскольку не требует гро­моздких и эргономически неудобных закрытых камер. Как 1Ч02, так и перекись водорода легко проникают через материал Тууес и вступают в контакт с содержи­мым контейнера. Будучи газом, (в отличие от перекиси водорода), 1М02 не конденсируется и легко удаляется с помощью проветривания.

Таким образом, инновационная разработка отве­чает всем необходимым критериям. Она относитель­но компактна, требует минимума энергоносителей, а капиталовложения в неё адекватны запросам произ­водителей, использующих линии для наполнения с не­большой мощностью. Разработка обеспечивает требо­вания по 6-ти кратному снижению спорообразования на всех поверхностях. Обеззараживание проводится в автоматическом режиме, легко поддается валида­ции с учётом крайне малого количества окислителей (в плане защиты окружающей среды) и не требует больших затрат.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *